La metformine, peut-elle agir sur le vieillissement ?

Publié le 27 août 2019, par Technoprog dans « Immortalité ? »

1. Indications de la metformine

La metformine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 en raison de ses effets anti-hyperglycémiants. Ce traitement, bon marché, est utilisé en clinique depuis plus de 50 ans [1], de nombreuses données sur sa tolérance et son effet ont donc été accumulées aussi bien dans des modèles animaux que chez l’homme. La metformine réduit la glycémie basale (hors repas) et postprandiale (après un repas). Néanmoins, elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas d’hypoglycémie (https://www.vidal.fr/substances/2339/metformine/ ).

2. Quel lien entre metformine et vieillissement?

Ces dernières années, un effet possible de la metformine sur le processus de vieillissement a été évalué et ce pour deux raisons principales. D’une part, des données obtenues à la fois chez l’homme et l’animal ont suggéré que la metformine serait susceptible de ralentir le vieillissement et d’augmenter la durée de vie en bonne santé. D’autre part, les décennies d’utilisation de cette molécule en clinique dans le traitement du diabète de type 2 ont permis de déterminer que ses effets secondaires restent limités.

Dans les modèles animaux, comme le résument Nir Barzilai et coll. [2], plusieurs études ont montré que le traitement par la metformine pouvait allonger l’espérance de vie de 4 à 40% selon les modèles et les régimes d’administration. Il faut toutefois noter que des doses élevées de metformine pouvaient être toxiques et n’entrainaient alors pas d’augmentation de la durée de vie chez la souris. D’autres études utilisant des doses élevées de metformine chez la drosophile et le rat n’ont d’ailleurs pas mis en évidence d’effet de cette molécule sur la durée de vie des animaux.

Chez l’homme, l’une des méthodes d’évaluation de l’effet de la metformine sur le vieillissement consisterait à déterminer si son administration diminue, de manière générale, le nombre de maladies liées à l’âge [2]. Plusieurs essais cliniques et étude observationnelles ont suggéré que c’était effectivement le cas :

un essai clinique conduit par le Diabetes Prevention Program a montré que la metformine réduisait l’incidence du diabète de type 2 de 30% ;

• plusieurs essais cliniques ont également montré que la metformine pouvait avoir un effet positif sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires chez les sujets diabétiques. Toutefois, des résultats contradictoires ont été obtenus chez des patients non diabétiques pour lesquels aucun effet de la metformine sur différents paramètres cardiovasculaires n’a été mis en évidence ;

• un effet de la metformine sur l’incidence de cancer et la mortalité a également été suggéré par plusieurs études épidémiologiques. Néanmoins, deux méta-analyses ont donné des résultats contradictoires à ce sujet. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer la metformine en tant qu’adjuvant d’une thérapie anticancéreuse ;

• des études ont également suggéré que le traitement par la metformine pourrait préserver les fonctions cognitives. Cependant, une autre étude suggérait plutôt un effet délétère du traitement sur les fonctions cognitives mais cette analyse semblerait présenter différents biais méthodologiques ;

• enfin, des chercheurs ont mis en évidence, étonnamment, que les patients diabétiques traités à la metformine auraient un taux de survie supérieur à celui de personnes non diabétiques. Toutefois, une autre étude n’a pas identifié de différence de survie statistiquement significative entre les patients diabétiques traités la metformine et les patients non traités.

Comme on peut le voir, les impacts et modes d’administration appropriés de la metformine en dehors de son indication première, le traitement du diabète, restent donc à confirmer aujourd’hui.

3. Quels mécanismes seraient impliqués dans l’action de la metformine sur le vieillissement ?

L’action sur le vieillissement de la metformine ne semble pas passer directement par son effet anti-hyperglycémiant. Elle agirait plutôt en amont de plusieurs voies dérégulées au cours du vieillissement.

Rappelons en premier lieu que les connaissances actuelles suggèrent qu’un ensemble de 9 mécanismes seraient impliqués dans le processus de vieillissement. On retrouve ainsi 4 causes primaires (instabilités génomiques, réduction de taille des télomères, altérations épigénétiques et perte d’homéostasie protéique) susceptibles de modifier 3 processus que sont la détection des nutriments, la fonction mitochondriale et la sénescence cellulaire. Ces modifications pourraient enfin être à l’origine d’une perte de capacité proliférative des cellules souches et d’une altération de la communication intercellulaire.

action sur la détection des nutriments ; action sur la fonction mitochondriale ; action sur la sénescence cellulaire ; action sur l’homéostasie protéique ; action sur les processus inflammatoires avec un impact sur la communication intercellulaire.

La voie d’action exacte de la metformine reste mal comprise. Toutefois, de nombreux effets de cette molécule sur certains mécanismes impliqués dans le processus de vieillissement ont pu être mis en évidence dans différents modèles animaux ou avec des cultures de cellules, parmi lesquels :

• action sur la détection des nutriments ;
• action sur la fonction mitochondriale ;
• action sur la sénescence cellulaire ;
• action sur l’homéostasie protéique ;
• action sur les processus inflammatoires avec un impact sur la communication intercellulaire.

4. Essais cliniques en cours ou à venir sur l’effet de la metformine sur le vieillissement

Plusieurs essais cliniques sont en cours dans différents pays sous la direction du National Institute of Health aux Etats-Unis (http://clinicaltrials.gov ) pour évaluer l’utilité de la metformine dans le contexte du vieillissement ou sur le mécanisme de vieillissement à proprement parler (en 2019, 9 essais identifiés sur le site clinicaltrials.gov avec les mots-clés « Aging Metformin »). Plusieurs essais s’intéressent particulièrement à l’impact de la metformine sur les mécanismes et les stigmates du vieillissement :

un essai clinique, MILES (Metformin in Longevity Study), a démarré en 2015. Plusieurs marqueurs ont été analysés : l’expression génique dans le muscle et le tissu adipeux, le nombre et la morphologie des mitochondries ainsi que l’activation de certaines cellules immunitaires de la réponse innée. L’essai s’est terminé en 2018 et a mis en évidence des différences d’expression génique sous traitement à la metformine, toutefois, le nombre de patients étant faible (<10 par groupe), la puissance statistique de l’essai restait limitée.

• un essai appelé Metformin and Longevity Genes in Prediabetes vise, sous traitement à la metformine ou avec un placebo, à évaluer l’expression de gènes associés au vieillissement dans des cellules immunitaires ainsi que la présence de cellules pro- ou anti-inflammatoires chez les patients. L’étude a également pour but de déterminer si, suite au traitement par la metformine, l’activation d’une molécule appelée AMPK aurait un impact sur l’expression de gènes impliqués dans le vieillissement ;

• l’essai Metformin Induces a Dietary Restriction-like State in Human, vise à évaluer si le traitement par la metformine serait susceptible de produire un état physiologique similaire à celui induit par la restriction calorique. Trois situations sont donc comparées : alimentation standard, restriction calorique, alimentation standard et metformine ;

• une étude portant sur la prévention de la fragilité chez la personne âgée par un traitement à la metformine est également en cours (Effect of Metformin on Frailty in 12 Subjects). Les chercheurs suivront l’évolution de plusieurs marqueurs de fragilité (équilibre, vitesse de déplacement, capacité à se lever) sous traitement par la metformine ou placebo.

• un autre essai, A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Anti-Aging, Pro-Autophagy Effects of Metformin in Adults With Prediabetes vise à évaluer l’impact d’un traitement de metformine à court terme sur les processus de sénescence et d’autophagie chez des patients diabétiques.

Enfin, un essai clinique, TAME (Targeting Aging with Metformin), entrepris par l’Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University tout comme l’essai MILES, est prévu aux Etats-Unis depuis plusieurs années [2]. Toutefois, au regard des fonds institutionnels limités dédiés à ce type de recherche, une campagne de financement est en cours (https://www.afar.org/research/TAME ).  Plutôt qu’une analyse de l’effet de la metformine sur une seule maladie ou un marqueur spécifique, son objectif sera d’analyser l’occurrence d’un grand nombre de conditions (problématiques cardiovasculaires, cancer, démence, mortalité, fragilité, capacités fonctionnelles) au cours de la même étude sur un panel de 3000 sujets âgés de 65 à 79 ans recevant ou non cette molécule.

5. Conclusion

Bien que des données obtenues dans des modèles animaux et chez l’homme suggèrent que la metformine pourrait avoir un impact sur le processus de vieillissement, il est essentiel de rappeler qu’actuellement, ni la metformine ni aucun autre médicament n’a été approuvé en clinique pour cette indication. De plus, si certaines études cliniques et observationnelles suggèrent des effets de la metformine sur le risque cardiovasculaire, les fonctions cognitives et le risque de mortalité, des résultats négatifs voire contradictoires ont également été obtenus par certains auteurs. L’effet de la metformine dans ce cadre reste donc encore à confirmer. Comme nous l’avons vu, des études cliniques sont d’ailleurs en cours afin de poursuivre l’évaluation de l’impact de la metformine sur le vieillissement.

Il est également intéressant de noter que, dans le cadre du traitement du diabète, le Diabetes Prevention Program Research Group a mis en évidence que la réduction d’incidence du diabète de type 2 obtenue par des changements de mode de vie pouvait être plus importante qu’avec un traitement à la metformine. Lors de l’évaluation de traitements ciblant les processus de vieillissement, il semble donc important de s’assurer que leurs effets seraient a minima additionnels voire synergiques avec ceux obtenus par des modifications du mode de vie (apports nutritionnels adaptés, activité physique, limitation des consommations de tabac, d’alcool et d’exposition aux polluants environnementaux, etc.) visant à ralentir le processus de vieillissement et/ou le développement de maladies. En effet, la mise en place de ces mesures a de multiples avantages physiologiques pour un coût très limité.

6. Bibliographie

• Sterne, J. (1963). Report on 5-years’ experience with dimethylbiguanide (metformin, glucophage) in diabetic therapy. Wiener medizinische Wochenschrift (1946), 113, 599)
• Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B., & Espeland, M. A. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism, 23(6), 1060-1065.

Auteur : Amaury

Tweeter Technoprog