Peut-on remonter l’horloge du vieillissement ?

par Erika Hayasaki (article original : à lire ici)

8 août 2019

Traduction : DeepL + Emmanuel

La souris noire sur l’écran est étalée sur le ventre, le dos voûté, clignant des yeux mais immobile. Ses organes sont défaillants. Elle semble être à quelques jours de la mort. Elle est atteinte de progeria, une maladie du vieillissement accéléré, causée par une mutation génétique. Elle n’a que trois mois.

Je suis dans le laboratoire de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, un Espagnol qui travaille au laboratoire d’expression génétique de l’Institut d’études biologiques Salk de San Diego, et qui me montre ensuite quelque chose de difficile à croire. C’est la même souris, vivante et active après avoir reçu une mixture inversant l’âge biologique. « Elle rajeunit complètement », me confie Izpisúa Belmonte avec un sourire malicieux. « Si vous regardez à l’intérieur, évidemment, tous les organes, toutes les cellules sont plus jeunes. »

Izpisúa Belmonte, scientifique à l’air rusé et à la voix douce, semble posséder un pouvoir inconcevable. Il peut rajeunir des animaux vieillissants et mourants. Il peut remonter le temps. Mais tôt après l’avoir suscitée, il met un frein à l’excitation : le traitement rajeunissant utilisé sur les souris était si puissant qu’elles sont mortes au bout de trois ou quatre jours à cause d’un dysfonctionnement cellulaire – ou ont développé des tumeurs qui les ont tuées plus tard. Une overdose de jeunesse, pourrait-on dire.

Le puissant outil que ces chercheurs ont utilisé chez la souris est appelé « reprogrammation ». C’est une façon de réinitialiser ce qu’on appelle les marqueurs épigénétiques de l’organisme : des sortes d’interrupteurs chimiques dans une cellule, qui déterminent quels gènes sont activés et lesquels sont désactivés. En effaçant ces marqueurs, une cellule peut oublier si elle a jamais été une cellule de peau ou d’os, et revenir à un état embryonnaire, primitif. Cette technique est fréquemment utilisée par les laboratoires pour fabriquer des cellules souches. Mais Izpisúa Belmonte est à l’avant-garde des scientifiques qui veulent appliquer la reprogrammation à des animaux entiers et, s’ils peuvent la contrôler avec précision, à des corps humains.

Izpisúa Belmonte pense que la reprogrammation épigénétique pourrait s’avérer être un « élixir de vie » qui prolongera considérablement la durée de vie de l’homme. L’espérance de vie a plus que doublé dans le monde développé au cours des deux derniers siècles. Grâce aux vaccins pour enfants, aux ceintures de sécurité, etc., plus de gens que jamais atteignent la vieillesse naturelle. Mais il y a une limite à la durée de vie de chacun, qui, selon Izpisúa Belmonte, est due au fait que notre corps s’use en se décomposant et en se détériorant inévitablement. « Le vieillissement, écrit-il, n’est rien d’autre que des aberrations moléculaires qui se produisent au niveau cellulaire ». C’est, dit-il, une guerre contre l’entropie qu’aucun individu n’a jamais gagnée.

« Je pense que l’enfant qui vivra jusqu’à 130 ans est déjà avec nous. Il est déjà né. J’en suis convaincu ».

Mais chaque génération apporte de nouvelles possibilités, car l’épigénome se réinitialise lors de la reproduction lorsqu’un nouvel embryon est formé. Le clonage profite aussi de la reprogrammation : un veau cloné à partir d’un taureau adulte contient le même ADN que le parent, juste rafraîchi. Dans les deux cas, la progéniture naît sans les « aberrations » accumulées auxquelles Izpisúa Belmonte fait référence.

Ce qu’Izpisúa Belmonte propose, c’est d’aller encore plus loin et d’inverser les aberrations liées au vieillissement sans avoir à créer un nouvel individu. Parmi celles-ci, on trouve des modifications de nos marques épigénétiques – des groupes chimiques appelés histones et des marques de méthylation, qui s’enroulent autour de l’ADN d’une cellule et fonctionnent comme des interrupteurs pour les gènes. L’accumulation de ces changements entraîne un fonctionnement moins efficace des cellules au fur et à mesure que nous vieillissons, et certains scientifiques, dont Izpisúa Belmonte, pensent qu’ils pourraient expliquer en partie pourquoi nous vieillissons. Si c’est le cas, inverser ces changements épigénétiques par une reprogrammation pourrait nous permettre de revenir en arrière sur le vieillissement lui-même.

Izpisúa Belmonte avertit que les modifications épigénétiques ne « vous feront pas vivre éternellement », mais qu’elles pourraient retarder votre date d’expiration. Selon lui, il n’y a aucune raison de penser que nous ne pouvons pas prolonger la durée de vie humaine d’au moins 30 à 50 ans. « Je pense que l’enfant qui vivra jusqu’à 130 ans est déjà avec nous », dit Izpisúa Belmonte. « Il est déjà né. J’en suis convaincu ».

Facteurs liés à la jeunesse

Le traitement qu’Izpisúa Belmonte a administré à ses souris est basé sur une découverte du prix Nobel japonais spécialiste des cellules souches, Shinya Yamanaka. Dès 2006, Yamanaka a démontré comment l’ajout de quatre protéines seulement à des cellules adultes humaines pouvait les reprogrammer de manière à ce qu’elles ressemblent et agissent comme celles d’un embryon nouvellement formé. Ces protéines, appelées facteurs Yamanaka, fonctionnent en effaçant les marques épigénétiques d’une cellule, lui donnant ainsi un nouveau départ.

« Elle a reculé dans le temps », dit Izpisúa Belmonte. Toutes les marques de méthylation, ces interrupteurs épigénétiques, « sont effacées », ajoute-t-il. « Alors vous rebootez la vie ». Même les cellules de peau des centenaires, ont constaté les scientifiques, peuvent être “rembobinées” pour retrouver un état antérieur, plus jeune. Les cellules reprogrammées artificiellement sont appelées cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC. Comme les cellules souches des embryons, elles peuvent ensuite se transformer en n’importe quel type de cellule du corps – peau, os, muscle, etc. – si elles reçoivent les bons signaux chimiques.

Pour de nombreux scientifiques, la découverte de Yamanaka était principalement prometteuse en tant que moyen de fabriquer des tissus de remplacement destinés à être utilisés dans de nouveaux types de traitements de transplantation. Au Japon, les chercheurs ont commencé à reprogrammer les cellules d’une femme japonaise d’une quarantaine d’années atteinte d’une maladie pouvant aboutir à la cécité, la dégénérescence maculaire. Ils ont pu prélever un échantillon de ses cellules, les ramener à l’état embryonnaire avec les facteurs de Yamanaka, puis les diriger pour qu’elles deviennent des cellules de la rétine. En 2014, la femme est devenue la première personne à recevoir une greffe de ce type de tissu fabriqué en laboratoire. Cela n’a pas rendu sa vision plus nette, mais elle a déclaré qu’elle était « plus brillante », et elle a cessé de se détériorer.

Avant cela, cependant, les chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer avaient déjà donné une nouvelle orientation à cette technologie en étudiant des souris dont le génome contenait des copies supplémentaires des facteurs Yamanaka. En les activant, ils ont démontré que la reprogrammation des cellules pouvait en fait se produire à l’intérieur du corps d’un animal adulte, et pas seulement dans une boîte de laboratoire.

L’expérience a suggéré une toute nouvelle forme de médecine. Vous pourriez potentiellement rajeunir le corps entier d’une personne. Mais elle a également mis en évidence ses dangers. En éliminant trop de marques de méthylation et autres empreintes de l’épigénome, « vos cellules perdent jusqu’à leur identité », explique Pradeep Reddy, un chercheur de Salk qui a travaillé sur ces expériences avec Izpisúa Belmonte. « Vous effacez leur mémoire. » Ces ardoises cellulaires vierges peuvent se transformer en une cellule mature et fonctionnelle, ou en une cellule qui ne développe jamais la capacité d’accomplir sa tâche désignée. Elle peut également devenir une cellule cancéreuse.

C’est pourquoi les souris que j’ai vues dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte étaient sujettes à la formation de tumeurs. Il s’est avéré que la reprogrammation cellulaire s’était effectivement produite à l’intérieur de leur corps, mais les résultats étaient généralement fatals.

Izpisúa Belmonte pensait qu’il y avait peut-être un moyen de donner aux souris une dose moins mortelle de reprogrammation. Il s’est inspiré des salamandres, qui peuvent faire repousser un bras ou une queue. Les chercheurs n’ont pas encore déterminé exactement comment les amphibiens y parviennent, mais une théorie veut que cela se produise par un processus de recréation épigénétique similaire à celui des facteurs Yamanaka, bien que de portée plus limitée. Avec les salamandres, leurs cellules « remontent juste un peu en arrière » dans le temps, explique Izpisúa Belmonte.

Pourrait-on faire la même chose à un animal entier ? Pourrait-il être rajeuni juste assez ?

En 2016, l’équipe a mis au point un moyen de rembobiner partiellement les cellules de souris atteintes de progéria. Ils ont génétiquement modifié les souris pour produire les facteurs Yamanaka dans leur corps, comme l’avaient fait les chercheurs espagnols ; mais cette fois, les souris ne produisaient ces facteurs que lorsqu’elles recevaient un antibiotique, la doxycycline.

Dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte, certaines souris ont été autorisées à boire de l’eau contenant de la doxycycline en continu. Dans une autre expérience, d’autres n’en ont reçu que pendant deux jours sur sept. « Lorsque vous leur donnez de la doxycycline, l’expression des gènes commence », explique Reddy. « Dès que vous l’enlevez, l’expression des gènes s’arrête. Vous pouvez facilement l’activer ou la désactiver ».

Les souris qui buvaient le plus, comme celle que m’a montrée Izpisúa Belmonte, sont mortes rapidement. Mais les souris qui ont bu une dose limitée n’ont pas développé de tumeurs. Au contraire, elles sont devenues plus robustes physiquement, leurs reins et leur rate ont mieux fonctionné, et leur cœur a pompé plus vigoureusement.

En tout, les souris traitées ont également vécu 30 % plus longtemps que leurs congénères de la portée. « C’est ce qui a été bénéfique », déclare Izpisúa Belmonte. « On ne tue pas la souris. Nous ne générons pas de tumeurs, mais nous avons notre rajeunissement. »

Lorsque Izpisúa Belmonte publia son rapport dans la revue Cell, décrivant les souris rajeunies, il sembla à certains que Ponce de Leon avait enfin repéré la fontaine de jouvence. « Je pense que l’article d’Izpisúa Belmonte a réveillé beaucoup de gens », déclare Michael West, PDG d’AgeX, qui poursuit une technologie similaire d’inversion du vieillissement. « Tout d’un coup, tous les leaders de la recherche sur le vieillissement se disent : « Oh, mon Dieu, ça pourrait fonctionner dans le corps humain”.

En Occident, la technologie offre la perspective que les humains, comme les salamandres, pourraient régénérer des tissus ou des organes endommagés. « Les humains ont aussi cette capacité, lorsque nous nous formons », dit-il. « Donc, si nous pouvons réveiller ces voies… wow !”

Pour d’autres, cependant, les preuves du rajeunissement n’en sont qu’à leur début. Jan Vijg, directeur du département de génétique de l’Albert Einstein College of Medicine à New York, affirme que le vieillissement est constitué de « centaines de processus différents » pour lesquels des solutions simples sont peu probables. Théoriquement, estime-t-il, la science peut « créer des processus si puissants qu’ils pourraient l’emporter sur tous les autres ». Mais il ajoute : « Nous ne le savons pas pour l’instant. »

Un doute encore plus grand est de savoir si les changements épigénétiques qu’Izpisúa Belmonte est en train d’inverser dans son laboratoire sont vraiment la cause du vieillissement ou juste un signe de celui-ci – l’équivalent des rides du vieillissement de la peau. Si c’est le cas, le traitement d’Izpisúa Belmonte pourrait s’apparenter à un lissage des rides, un effet purement cosmétique. « Nous n’avons aucun moyen de savoir, et il n’y a vraiment aucune preuve que la méthylation de l’ADN entraîne le vieillissement de ces cellules », déclare John Greally, un autre professeur à Einstein. L’idée que « si je modifie ces méthylations de l’ADN, j’influencerai le vieillissement », dit-il, « est très sujette à caution ».

Une autre question fondamentale plane sur les découvertes d’Izpisúa Belmonte : s’il a réussi à rajeunir des souris avec de la progéria, il ne l’a pas fait sur des animaux d’âge normal. La progeria est une maladie due à une seule mutation de l’ADN. Le vieillissement naturel est beaucoup plus complexe, explique Vittorio Sebastiano, professeur assistant à l’Institut de Stanford pour la biologie des cellules souches et la médecine régénérative. La technique de rajeunissement fonctionnerait-elle chez les animaux naturellement âgés et dans les cellules humaines ? Selon lui, les recherches menées jusqu’à présent par Izpisúa Belmonte laissent cette question cruciale sans réponse.

L’équipe d’Izpisúa Belmonte s’efforce d’y répondre. Des expériences visant à rajeunir des souris normales sont en cours. Mais comme les souris normales vivent jusqu’à deux ans et demi, alors que celles atteintes de progeria vivent trois mois, il faut plus de temps pour rassembler les preuves. « Et si nous devons modifier une condition expérimentale, » dit Reddy, « alors tout le cycle devra être répété. »

L’âge de l’édition

Le rajeunissement massif est donc encore loin, si tant est qu’il se produise un jour. Mais des versions plus limitées, ciblées sur certaines maladies du vieillissement, pourraient être disponibles d’ici quelques années.

Si les facteurs Yamanaka sont comme un fusil à grenaille qui efface toutes les marques épigénétiques associées au vieillissement, les techniques actuellement développées à Salk et dans d’autres laboratoires s’apparentent davantage à des tirs de sniper. L’objectif est de permettre aux chercheurs de désactiver un gène spécifique qui provoque une maladie ou d’activer un autre gène qui peut l’atténuer.

Hsin-Kai Liao et Fumiyuki Hatanaka ont passé quatre ans dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte à adapter CRISPR-Cas9, le célèbre système d' »édition » de l’ADN, pour en faire un bouton de réglage de l’expression. Alors que le CRISPR original permet aux chercheurs d’éliminer un gène indésirable, l’outil adapté leur permet de laisser le code génétique intact mais de déterminer si un gène est activé ou désactivé.

Le laboratoire a testé cet outil sur des souris atteintes de dystrophie musculaire, qui sont dépourvues d’un gène essentiel au maintien de la masse musculaire. En utilisant l’éditeur d’épigénome, les chercheurs ont augmenté la production d’un autre gène qui peut jouer un rôle de substitution. Les souris qu’ils ont traitées ont mieux réussi les tests de préhension, et leurs muscles « étaient devenus beaucoup plus gros », se souvient M. Liao.

Un autre résultat de ce type est venu d’au-delà du campus de Salk, à l’université de Californie, à Irvine. Le chercheur Marcelo Wood affirme que l’activation d’un seul gène chez les souris âgées améliore leur mémoire dans un test impliquant des objets en mouvement. « Nous avons restauré la fonction de mémoire à long terme chez ces animaux », explique Marcelo Wood, qui a publié les résultats dans Nature Communications. Après avoir retiré un seul bloc épigénétique, dit Wood, « les gènes de la mémoire… les neurones s’activent tous à nouveau ». Maintenant, cet animal encode parfaitement ces informations directement dans la mémoire à long terme ».

« Je pense que remonter l’horloge est l’image appropriée pour expliquer tout cela. »

De même, des chercheurs de l’université de Duke ont mis au point une technique d’édition épigénétique (pas encore testée sur les animaux) pour réprimer un gène impliqué dans la maladie de Parkinson. Une autre équipe de Duke a fait baisser le taux de cholestérol chez les souris en désactivant un gène qui le régule. Le laboratoire d’Izpisúa Belmonte lui-même, en plus de faire des expériences sur la dystrophie musculaire, a travaillé à faire reculer les symptômes du diabète, des maladies rénales et de la perte de cartilage osseux, en utilisant des méthodes similaires.

Les premiers essais de ces techniques sur l’homme devraient avoir lieu dans les prochaines années. Les deux entreprises qui poursuivent cette technologie sont AgeX et Turn Biotechnologies, une start-up cofondée par Sebastiano de Stanford. AgeX, selon West, son PDG, cherche à cibler les tissus cardiaques, tandis que Turn, selon Sebastiano, commencera par demander l’autorisation réglementaire pour tester des traitements contre l’arthrose et la perte musculaire liée au vieillissement.

Pendant ce temps, GenuCure, une société de biotechnologie fondée par Ilir Dubova, un ancien chercheur de Salk, collecte des fonds pour poursuivre une idée de rajeunissement du cartilage. La société a un « cocktail », explique M. Dubova, qui sera injecté dans la capsule du genou des personnes souffrant d’arthrose, peut-être une ou deux fois par an. Un tel traitement pourrait remplacer les coûteuses opérations de remplacement du genou.

« Après l’injection, ces gènes qui ont été réduits au silence en raison du vieillissement seraient activés grâce à notre potion magique et le processus de rajeunissement des tissus commencerait », explique Mme Dubova. « Je pense que remonter l’horloge est l’image appropriée pour expliquer tout cela. »

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